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药物3D打印技术为什么是一种先进的技术方案？
三迭纪如何迅速崛起并建立行业壁垒？
经纬：药物3D打印技术为什么是一种先进的技术方案？对比传统制剂技术方案有什么优势？能解决药物开发领域的哪些痛点？其中三迭纪独创的熔融挤出沉积（MeltExtrusionDeposition,MED?）药物3D打印工艺有哪些独特优势？
成森平：药物3D打印技术基于计算机构建的数字模型，通过“分层打印，逐层叠加”的方式生产制造三维实体。3D打印在任何行业都具有革新性，因为材料层层打印出来可以直接成型，在制药行业与上一代等材制造、模具压片等生产工艺相比更为简洁，是第四次工业革命新技术的产物。3D打印技术有很多种，目前行业协会提出了七种不同的打印技术原理。其中，三迭纪开发的用于制药生产的MED是一种全新的增材制造（3D打印）工艺，适用于新药开发和药品生命周期管理，满足各类临床未满足需求。MED技术原理三迭纪技术方案的优越性在于，基于MED3D打印工艺设计与开发产品时可以自由构建药物内部3D微结构，实现如柱芯结构、包芯结构、蜂窝/网格结构、多腔室结构等多种复杂制剂结构的设计和开发。这种微结构支持我们通过多种手段程序化设计并控制药物以不同模式和速率释放，比如零级释放、延迟缓释、脉冲释放等。在结构设计时通过与增溶手段相结合，MED工艺可以根据难溶性药物在胃肠道不同部位释放和吸收的能力差异，将药物精准递送至特定的胃肠道部位，使药物进入人体后在正确的时间和位置进行释放，实现体内生物利用度的提高。三迭纪以极其简洁的制药工艺为高难度制剂提供解决方案，仅需熔融、挤出、沉积三步，打破传统工艺短期内较难解决的制剂瓶颈，在药物开发领域应用面非常广，也为连续化生产制造提供了更多可能。其次，三迭纪产品的设计开发全流程都基于模型数据驱动，采取科学设计和数字化开发方法，有助于提高效率、降低投入。三迭纪的制药成本对于传统制药工艺而言是可比拟的，最主要的原因就是简洁，因为制药的主要成本在于研发，制备成本并不高。同时，3D打印生产过程的数字化和连续化可以保证每片药物产品的质量，这对于生产管理模式而言也是一种变革。MED的另一个独特优势在于，可打印的药用材料较为丰富，目前可用的药物辅料已扩展到多种，可用材料的丰富性和广泛适配性对于技术的应用潜力非常重要。经纬：三迭纪是中国第一家也是目前唯一一家3D打印药物专业公司，处于3D打印药物细分赛道的第一梯队，研发能力和发展速度非常惊人。三迭纪是如何实现这样的研发和发展速度的？成森平：3D打印制药涉及4个不同行业、20多个学科的有机结合，包括化学、工程学、材料学、药学等。工程学方面，理论工艺的实现需要专有设备，三迭纪对这种设备进行了自主研发和制造，涉及机械、电气、控制、软件等跨学科协作。材料学方面，需要寻找符合三迭纪工艺体系的可用打印材料，从高分子材料学的角度对打印材料进行系统性的研究。药学方面，需要研究和设计不同药物的3D微结构，并研究不同3D微结构在体外、动物和人体内的释放表现、特征与作用，覆盖物理药剂、分析及药代动力学等。由于药物3D制药行业还没有形成成熟生态，三迭纪就需要从头到尾把全产业链做下来。三迭纪有一个创新中心，不同学科的研究人员配备各自研发的仪器设备，团队成员进行跨学科合作。整个从0到1的过程有点类似在搭一个复杂的乐高积木，公司每往前走一步都要前瞻性地观察需要补进什么类型的人才和能力。市场本身并没有为药物3D打印行业提供所需的人才，因此公司需要在业务拓展过程中拼接和搭建出合适的组织团队，再去确定下一个阶段的重心，让团队成员继续协作起来。三迭纪团队目前由20+多学科交叉的科学家、工程师等人才组成。联合创始人、首席科学官李霄凌教授已从事药物制剂的研究和开发三十多年，把控科学研究和技术方向。总工程师EdwardHaile，曾担任BOBST公司研发部门负责人和Honeywell工程副总裁，有二十多年跨国协作的经验，在创新技术研发、产品工业化等业务均担任过职务。新背景的人才持续加入，项目协作机制也需要随之变化，因此三迭纪的组织架构一直在迭代，团队建设一直在更新。三迭纪并非组建时就搭好了班子，团队也没有太多原始经验可以迁移，而是边发展边设计公司的发展路径、业务流程和组织结构，整个过程非常复杂，也构成我日常工作的很大一部分。这其中最重要的第一步，是定义清楚一个公司的走向，三迭纪对于公司在不同阶段的发展时间和起始点有布局。这种自上而下的思维模式和公司发展模式非常有必要，如果想不清楚，公司可能会走很多弯路，整个团队就会跟着消耗。我个人其实也犯过很多错误，但得益于之前的连续创业经历，初步具备了这种思维和规划能力。我第一次创业是在旧金山，负责国际商务，我看了美国不同阶段的三百余家公司，覆盖技术型、产品型、初创型、成熟型等。当时我还没有意识到，其实我在第一次创业中掌握了特别重要的设计公司发展路径图的能力。经纬：三迭纪在世界范围内也属药物3D打印行业的领先者。进入这个“小众”行业的契机是什么？您认为行业的壁垒是什么？成森平：三迭纪是我的第三次创业，我和我的联合创始人在其他项目中有交集，被邀请进入这个项目。我的联合创始人李霄凌教授之前做药物递送技术有三十年，他认为3D打印是新兴技术，对药物递送及整个制药模式是一次升级换代，我非常认同他看到的愿景。制药在工业上是一个传统行业，需要根本性的底层技术来变革。3D打印技术出现于上世纪80-90年代，在其他行业已经有一些探索。当时我认为时机很好、且切入时间较早（几乎没有竞争），理论基础也比较好，只是难在没有生态。但有了第一段创业经历，我发现这次自己比较清晰地了解，这样的公司应该怎么发展。这个行业最大的壁垒是，在不同的发展阶段会迎来不同的新挑战，每个障碍都跨过去了，公司才能活下来。三迭纪希望用20-30年，成为全球最具影响力的智能制药公司。我认为一个公司需要走过20年，每个阶段做的关键事情都经过验证，才能被定义是否成功。第二，需要在技术上和设备上研究充分，3D打印微结构释放药物的机制需要得到证明，人体数据需要符合预期，这仅仅是第一步。技术要实现工业化，需要做到符合工业化要求的高精度和高通量。精度是打印的药物产品最终能不能满足药品生产质量的标准、临床的数据标准，以及外部合作伙伴的验收标准；而高通量生产技术，是如何能够从打印一个药片变成最终实现商业规模生产。三迭纪已经在过去几年里在3D打印药物研发设备上实现了高精度的打印，此后又在高通量打印技术方面实现了突破，并融合这两个核心技术进行了自动化产线的设计，这条产线背后是我们七年的技术积累与沉淀，全部由三迭纪自主研发。MED3D打印药物规模化生产是当今这个行业流通的商业规则，最终真正应用在制药行业里面，需要从实验室走向工业界，要求公司有所分工，产品开发部门遵循工业化的要求来工作。背后真正的动力在于，我们希望这个技术能够真正成为制药工业界的迭代技术。比如特斯拉在十年前比较小众，但现在带动了整个智能造车行业的进步，这是我们想要看到的。第二，三迭纪定位是全球化公司，需要在中国、美国、欧洲等国家和地区都符合监管要求、产品得到审批。这其中包括技术和产品的双重标准，对于公司而言，开发产品才能证明技术，才可能符合法规监管要求，真正从技术开发走向产品开发。只有在产品开发过程中，公司才能真正意义上拿到监管部门所需的人体数据以及药品质量相关的数据。接下来是商业化，新兴技术商业化是很多行业的难题。客户从传统技术转向新技术是一个难点，壁垒并非客户看不到新兴技术的价值，而是新兴技术给客户带来价值所需的时间可能会较长。从年大规模生产技术还没有出现的时候，三迭纪就开始探索商业化进程，只有大公司认同并认可我们的技术，才能将我们的新技术运用在他们的产品开发上。2
创业公司如何确立商业化道路？
产品体系是怎样的？经纬：作为全球同类产品管线最丰富的公司，三迭纪拥有3个进入或完成注册申报的3D打印药物，3个产品进入了临床阶段。可以介绍一下三迭纪的主要产品吗？成森平：年，经过近六年发展，三迭纪成为全球第二家进入产品开发阶段的3D打印药物公司，也是当时唯二的公司。迄今，三迭纪建立了多样化的管线，其中T19、T20和T21三个产品已处于临床阶段。同时T19已获得中国NMPA的IND批准，也是首个在中国获得IND批准的3D打印药物产品。T19根据时辰治疗学原理，针对类风湿性关节炎症状的昼夜节律进行设计，睡前服药后延迟释放，在清晨疼痛、关节僵硬和功能障碍等症状最为严重时，血液中的药物浓度达到峰值。T20通过增溶和程序化释放实现难溶药的一天一次给药，提高患者依从性。T21通过结肠靶向递送技术，将药物精准递送到病灶，提升药物的局部起效和系统吸收，同时降低全身血药浓度暴露量。今年，公司自主研发的第三款3D打印药物产品T21已完成全球首次人体试验，研究结果达到预期，药物被精准递送至目标部位-结肠。此外，三迭纪第一款自研产品T19已开展连续化生产研究，预计将在年或年提交T19的上市许可申请。上述几乎每个产品背后都有一个基于不同3D微结构设计的药物递送技术。通过3D打印结构设计与制剂开发，三迭纪建立了多种药物递送技术平台，如3D微结构缓控释平台、3D微结构增溶平台、3D微结构结肠靶向平台、3D微结构胃滞留平台和3D微结构口服多肽平台等。通过灵活组合多种三维结构设计，满足多样化的临床应用场景，我们的技术平台可以实现多种释药行为的协同和不同药物在目标区域的释放，为固体制剂的开发带来无限可能。三迭纪的3D打印工艺不仅可用于小分子药物的开发，在多肽的口服递送方面同样具备广阔的应用前景。经纬：三迭纪符合GMP标准的MED3D打印药物生产中心已经建成，年产能可达万片。可以向我们介绍一下这条高度智能化的产线和三迭纪的产线建设经验吗？以后会有更多工程技术方面的突破吗？成森平：经历了13次RD设备技术的迭代和8次通量化技术的迭代，三迭纪实现了对3D打印药物从研发到生产全链条的设备和技术支持。在GMP环境下的生产中心，三迭纪首条MED3D打印药物连续化产线已经建成，年产能可达到万片。三迭纪的MED3D打印药物连续化产线具备连续化生产的诸多优势，从供料到内包装一站式完成，生产过程中的物料及产品的运输、填充等工作由自主移动机器人及工业机器人完成。产线集成过程分析技术（PAT）和控制反馈技术，实现了口服固体制剂全自动工艺过程。该连续化产线还具有高度数字化、智能化的特点，中央控制室一键式启动，整个生产过程不需要人工干预。多个工作站协同打印实现高通量生产，模块化的设计满足柔性生产需求，可以方便实现品种切换和产能扩充。该产线将在制药工业实现三个不同维度的革新：3D打印推动制药工艺的代际革新；连续化引领生产模式的变革；数字化和智能化将带来药物生产管理和监管方式的改变。建设产线一切都要从科学出发。大部分新技术涉及工程能力，材料、剂型和设备本身都是工程能力。工程能力在全球范围内都很难、很关键，比如马斯克就是凭借他几家公司的强大工程能力实现自己的理论和假想。同时，时运对于创新公司也很关键，当时资本的取向、预留的试错时间是否足够等，比如我们从零开始设计原型打印机到建设完成规模化产线用了七年，实际上还是浪费了一些时间。如果三迭纪出生在资本寒冬，这个事情就很难做成了。三迭纪从去年开始与西门子建立战略合作关系，共同推进全球制药数字化进程。三迭纪致力于MED3D打印工艺的药物研发和生产设备的开发，西门子为我们提供自动化、数字化领域全球先进的技术解决方案与高稳定性产品。双方围绕“制药产业数字化”的目标，在药品研发和生产的数字化、制药连续化和无纸化生产、药品实时检测放行、新型一体化制药工厂建设和运维等方面开展合作，全方位拓展数字化技术在制药产业的应用。同时，双方团队凭借在3D打印和制药领域多年的探索与经验积累，将持续提升药物3D打印工艺的产能上限。经纬：三迭纪的商业模式是什么？作为一个“出生就在海里”的全球化企业，三迭纪的合作方多为跨国企业，有什么心得可以分享？成森平:三迭纪的商业模式很早就确立了，我们搭建了“产品授权合作”和“技术平台合作”并行的商业模式，分别对应自研产品全球权益或区域权益的对外授权，以及技术平台对外许可或基于技术平台的合作，所以三迭纪的组织发展路径是从技术团队、到技术+产品型团队、再到商业团队组建的过程。我们技术开发的时间非常长，这也是商业模式落地的必要途径。商业化非常重要，很多公司拥有好技术，但可能被产品开发的风险或商业化的速度埋没了，细分行业发展也因此长期停滞。进行商业模式的有效验证、高效落地和收入的快速规模化格外重要，公司应当早一点思考和探索商业模式落地。三迭纪作为数字制药工艺的技术提供商，正在探索药物3D打印技术的丰富应用场景。我们与全球药企进行广泛的商业合作，既有产品层面的合作，也有技术解决方案的合作。我们在国内外的合作方都是大型制药公司，他们对于市场的需求以及自身的产品战略都非常清晰。我认为他们用我们的技术平台去开发产品，未来的商业化前景会更乐观，因为更接近市场端和未来的需求。目前，我们已和礼来、勃林格殷格翰、默克、西门子、曙方等多家跨国公司及国内药企达成合作。我们的客户中，中国公司和国际公司非常不同。中国公司是产品导向，希望我们直接输出全链条的产品解决方案，直接把技术延申匹配到他们的产品需求甚至战略需求，这也促使我们成为有能力将技术平台转化为各种产品的公司。国际公司是技术导向，自身有清晰的产品规划和战略，不需要我们提供产品解决方案，而是深度学习我们的技术，在此基础上去匹配自己的产品。原因可能在于国际公司习惯于分工，各自在专业方向深耕。我们的一些产品计划在美国最先上市，之后是欧洲和中国，是因为我们认为FDA审批的经验更为丰富、机制更加开放，我们可能更容易跑通法规。关于药物立项，我们根据市场价值、临床价值、技术优势、专利布局等形成了自己的方法论。未来，我们也会更多考虑把产品上市的第一站放在中国，或者多国同步。经纬：技术落地商业化是很多公司的挑战，好技术未必能成就好生意，可以分享一下您在商业化方面的心得吗？成森平:我觉得商业化策略有几个重点。一是客户的选择，尽量选择一些在不同疾病领域或者特殊领域有代表性的公司，走差异化战略，这样大家都容易成功。制药行业壁垒非常高，比如糖尿病药物和减肥药就有很高的壁垒，如果能够在这些领域和其中一位巨头进行合作，可以成长很多，当然难度也非常大。这些公司在领域做到顶尖，因此在寻找新技术型公司时，有很大的选择权，这就需要新技术型公司有很高的价值，能够解决传统技术解决不了的问题。二是区域化。三迭纪全球化发展，以区域化运营为主。在不同国家我们会选择不同的代表性公司进行布局。不同医药市场的特色不同，患者的疾病和药物也不同，如何进行合作对象的区域化选择很重要。前二十年我们赚取的是IP收益，我们产品有很强的药物产品专利，可进行产品许可。用技术平台去做产品，在产品上也会有很多平台专利的保护。授权和许可交易的收益是真正较大的收益，因为强大的专利布局确实是有红利期的。等MED和相关技术发展到十年后或年前后，我们的盈利模式会发生变化。我们的全球IP布局是紧紧围绕商业模式设计出来的。如果想要技术的商业化推广做到全球化，真正的难点在于企业运营。我们的合作伙伴背景非常多元，欧美公司、日本公司都是不同的，内部团队也需要多元背景去匹配客户。多元化的背景意味着，矛盾可能会增加，相互之间比较难以理解，对公司管理和企业文化建设造成阻碍。公司发展后期的商业规模化其实是靠公司的强运营来实现的。3
未来3D打印药物的真正爆发点在哪里？
连续创业十年有什么感触？经纬：未来3D打印药物的真正爆发点在哪里？成森平:真正的爆发点在于智能制药。我把它看作我们行业的一条新的成长曲线。目前曲线才刚刚开始，需要很多技术，AI技术、3D打印技术、数字医疗技术等等，它们一定会融合在一起。我们这个行业最关键的门槛和突破点在于数智化，需要数据驱动而非经验驱动。数字驱动的概念并不难，难的是每一次变化都需要对应模块下底层技术的变革。我个人认为技术突破就在这十年，监管可能需要再加十年，一共二十年。个性化用药的时代一定会到来，这是人类未来的方向。3D打印一定是一人一药的强大工具，但整体配套还没能跟上，不仅仅是某一个技术或一个事情的欠缺，最大的问题在于法规、治理体系、商业流通体系等监管和体系问题。行业分工也还没有形成。只有大家财富高度自由，在医疗上投入极大时，非常个性化的诊疗服务才可能覆盖每个人。经纬：对于创业，有什么经验或者心得分享？成森平:我正好创业快十三年了。创业早期主要是兴趣驱动，认为创业是自我价值实现的路径。近两年心态有所变化，我认为创始人应该放下很多，让自己服务于公司的发展，以“小我”的状态去创业。公司有自身基因中决定的“自然的状态”，不由个人喜好为转移，如果创业者太在乎自己的感受和志向，可能会有一些公司发展的代价。创业者真正以一种成全者的心态，去研究所做的创业项目，思考公司在各个阶段所需要的组织、团队、目标和文化，这是最重要的。我应当做的就是不断改变自己、发展自己，做公司最需要的事情。