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这一周群里讨论的技术问题接近27个，可能是由于双节假期间积累的。其中有讨论到临床三期阶段API单晶无法培养时，应该怎么操作？关键临床阶段，API的关键质量属性需要确定下来。如果API有手性中心，单晶的培养有利于化合物绝对构型的确定。如果没有手性中心，单晶的培养不是必须的。同时也要清楚化合物的构型与晶型是不同的概念。众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。IND相关问题问题1:如果临床二期的API工艺有变化，II期的毒理批API和I期的毒理批API的杂质谱需要保持一致吗（II期≤I期），还是只要保证II期GMP批次API的杂质谱优于II期毒理批就行了（II期GMP批次≤II期毒理批），还是风险自担或者法规有其他的规定？A:I期和II期的毒理批次的杂质没有必要保持一致，主要还是根据工艺的进化，掌握工艺的杂质谱，了解临床样品中的可能杂质，然后在毒理批次中要尽量包括这些杂质。临床样品中的杂质最好不要超过毒理批次中的杂质，如有超过，需要有合理理由与依据来说明。问题2:请问有个仿制药在欧盟已经上市了，但是它因为PK和释放特性与原研是有差异的，在上市的时候做的是III期研究，那进入中国，是不是也要开展相应的临床研究呀？这种情况有可能会免临床，用国外的数据吗？A:免临床可能性不大。问题3:请问如果我们一个改剂型申报IND是只需要做一个生物等效性试验后就可以申请上市许可，我们还需要提交临床期间的安全性更新报告嘛？A:现在改剂型也需要有临床优势，怎么证明有临床优势，那不是还得做临床，所以临床期间需要交安全性更新报告。补充：我们由片剂改为口溶膜，做个人体生物等效性试验，周期较短。我们是申报了IND的，但是我在想这种还需要提交临床期间安全性更新报告不？A:需要有。问题4:临床期间，更长期毒理试验用的毒理批的稳定性，要做多久呢？是不是能覆盖毒理试验周期就可以了？A:毒理样品的稳定性主要是支持毒理研究的。问题5:在做自制对照品时，对照品比较少，对于中间体对照品通常会采用纯度*（1-TGA）进行赋值对照品含量，TGA一般选取多少℃以下的减少量呢？A:这个还是看工艺中用的溶剂，一般工艺的溶剂沸点不会太高。所以还是需要评估一下溶剂的可能种类以及它们的最高沸点，还有样品的降解温度。问题6:请问验证性临床申请，模块三药学研究相关附件需要提供吗？有相关指导文件不？A:只有EOP2或者pre-III的沟通会，沟通会需要准备需要的资料，临床会议上提供药学总结。如果是单独的药学沟通会议，需要根据沟通的问题准备相应的药学资料。问题7:请问这里所指一般QA不参与毒理样品放行，那不需要向试验方及资料中提交毒理批COA吗？A:可能各家CRO操作不一样，毒理批次需要放行，但一般不需要有QA的签字问题8:请问中间体和中控检测哪个需要等结果才能进行下一步工序？A:中控检测等结果进行下一个工序，中间体检测放行后进行下一步（合成步骤，即下一个中间体或API）问题9:请问临床三期API分子的单晶养不出来，提交API分子前体的单晶数据吗，还有什么其他的办法吗？A:首先确认化合物是否有手性构型，单晶对于确认绝对构型非常有帮助。不是任何化合物都可以培养出单晶，这一点CDE老师是可以认同的。单晶主要用于结构解析，而不是晶型确认。如果没有立体异构，不一定非要通过单晶来解析其结构，当然单晶解析结果是最简单明了的。也可使用前一步或几步的单晶来辅助解析API结构，从科学逻辑来讲是可以的。比如手性中心在前面几步已经确定了，用后面某个中间体进行单晶解析支持其构型，同时证明后续步骤不发生消旋。问题10:此前讨论过的“临床批原料药起始物料水平应高于毒理批”的问题想再问一下，我们最近下发的IND批件中也有这句话，我们一个起始物料临床批的杂质数值确实高于毒理批，但IND申报资料里是做了清除研究的，想问下大家这种是否是强制规定，难道临床批要重新生产吗？A:这个作业是一个套话，基于风险的考量。但只要说明API的质量是没有安全风险的，一般问题不大。问题11:临床早期的样品有剩余，已经过效期，除了留样，其他的销毁，有被核查的时候，提出过缺陷吗？A:还是取决于药品的重要性。在临床开发早期，做好响应的流程录。在后期，建议留着备查。我们现在在临床早期，批次多，临床很多用不完的情况，剩余或者过期的都是委托销毁了。不过如果到3期了就不能销毁得留着备查。问题12:各位老师，毒理批的放行和稳定性检测有要求在GMP体系吗？A:不需要。问题13:请问大家一个ADC的生产问题：裸抗和后续偶联及制剂生产可以在不同的生产厂吗？比如委托A生产裸抗，委托B进行偶联和制剂生产。因为之前听到过生物制品的原液和制剂要在一个生产厂生产的说法。A:目前不可以。问题14:临床样品的贴签操作，如果是委托A公司的，和A签的协议，然而A又委托了B公司进行贴签，有这样操作的吗？A:按要求不能进行二次委托，即A不能委托B贴签。问题15:请问化药3类药，其中一个已知杂质超出了参比的，但是如果能提供相关的毒理数据，且不影响有效性。这种有获批的案例吗？A:一般不同意。超出参比不是唯一判断标准，什么条件超了有没有控制措施，有没有超出质控限等等要综合考虑。超出质控限，这个质控限就是指的是最终拟定的标准的质控限，这个质控限不是随便能放宽的。结合药典、指导原则、参比制剂稳定性水平等等拟定这个质控限。如果想根据自己产品的杂质情况放宽这个质控限，基本上很难，尤其是如有有厂家报了比你们家更低的质控限，那就基本不可能的。一般建议是优化自制品，否则要做的安全性数据支撑代价可能太高，不是查一些安全性数据计算就会同意放宽的。NDA相关问题问题16:如果一个产品有两个适应症相继报上市，那么每个适应症的说明书中是仅体现相应的适应症？还是说第一个先报的体现第一个适应症，第二个报的时候涵盖第一个适应症（尽管第二个报的时候前一个还在审评中）？A:这个没必要纠结，可以单独先写各自的适应症后续获批前CDE老师会核准，CDE根据项目情况与申请人沟通修改说明书。问题17:请问上市申请时是不是只交批生产记录，批检验记录用交吗？A:化学新药不用，生物药物是需要的。问题18:请问对于注册研制现场核查质量体系的要求高吗？主要的

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