年诺贝尔化学奖得主名单

荣获诺贝尔化学奖

年10月4日瑞典皇家科学院决定颁发年诺贝尔化学奖给予JacquesDubochet（UniversityofLausanne,Switzerland），JoachimFrank（ColumbiaUniversity,NewYork,USA）和RichardHenderson（MRCLaboratoryofMolecularBiology,Cambridge,UK），以表彰他们在“开发冷冻电子显微镜（cryo-EM）用于溶液中生物分子的高分辨率结构测定”方面的贡献。

图片是理解微观世界的关键。科学突破往往建立在对人眼不可见物体的成功可视化之上。然而，生物化学相关图谱长期以来一直空白，因为可用的技术难以产生大量生命分子的图像。冷冻电子显微镜改变了这一切。研究人员现在可以将从未见过的生物分子中间运动过程可视化，这对生物化学基础研究和制药的发展至关重要。

电子显微镜长期以来被认为只适用于“死”物质的成像，因为强大的电子束会破坏生物材料。但是在年，成功地使用电子显微镜来以原子分辨率产生蛋白质的三维图像。这一突破证明了技术的潜力；

开发了一种图像处理方法，其中电子显微镜的模糊二维图像被分析和合并，合成出明显可辨的三维结构；

在20世纪80年代初成功将水玻璃化——他发明一种方法，可以非常迅速地冷却水，使其无法结晶便固化在生物样品周围，使生物分子即使在真空中也可保持其自然形状。

由于他们的贡献，冷冻电子显微镜技术得以基本形成，并随着不断地改进而提高性能。年达到理想的原子分辨率，研究人员现在可以定期发布生物分子的三维结构。在过去几年中，科学文献充满了从抗生素抵抗的蛋白质到Zika病毒表面的各种图像。生物化学正在面临爆炸性的发展，一切都是一个令人兴奋的未来。

三维图像分析技术（来源：Nobelprize.org）

发展历程

在过去的几十年里，冷冻电镜技术从无到有，经历了一个波折的发展过程，除了今年获诺奖的三位，还有很多科学家在此呕心沥血，尤其是BobGleaser，作为冷冻电镜技术的早期开拓，也被认为理应获得诺贝尔奖。在此简单梳理一下冷冻电镜发展历程中的大事记：

年DeRoszier和Klug第一个三维重构诞生

年TaylorGlaeser推动冷冻电镜的诞生

年Dubocher等人发展玻璃态样品制备方法

年Radermacher等人提出单颗粒分析技术：随机圆锥倾斜法，VanHeel推动单颗粒技术提出角重建法

年Penczek，Frank等人发展投影匹配算法

年BottcherCrowtherConwayMcDowell等人发表优于10分辨率的病毒结构

年Sigworth提出二维最大概然法

年周正洪利用单颗粒技术解析出衣壳病毒近原子分辨结构

年Grigorieff等人利用直接探测信号相机做移动矫正，发明直接探测技术

年Scheres等人得到核糖体的近原子分辨结构

年和施一公解析出小于KD的全新蛋白主链结构

而现在，冷冻电镜技术在生物探索领域里越发重要，以至于被科学家们称为“诺奖助手”，正是由于技术突破，为微观生物领域打开一扇大门，去掉了之前掩盖其上的朦胧面纱，使得科学家们现在可以大踏步地向微观生物科学领域急速进军，获得今年的诺贝尔奖也是实至名归，众望所归。

冷冻电镜在中国

中国开始对冷冻电镜技术的研究相对较晚，但是在近年时间里，在中国发展却很快，逐步成为生物及生命科学领域研究的主流手段，其帮助下的科研成果呈现井喷式发展，其中尤其以以施一公为代表的清华大学成果最具代表。可以说，在冷冻电镜及其研究相关领域，中国正在逐步从跟跑者努力向领跑者的身份发起冲刺。

有人提过一个公式：冷冻电镜+清华大学=CNS（cell、Nature、Science），这是在总结近年来清华大学在使用冷冻电镜技术助力科研方面的成果总结，具体来说：

去年7月，施一公教授研究组在Science上就剪接体的结构与机理研究发表两篇长文，题目分别为“StructureofaYeastActivatedSpliceosomeat3.5AResolution”和“StructureofaYeastCatalyticStepISpliceosomeat3.4AResolution”。研究报道了酿酒酵母剪接体激活和剪接反应催化过程中两个重要状态的剪接体复合物近原子分辨率的三维结构，阐明了剪接体的激活和催化机制，从而进一步揭示了前体信使RNA剪接反应的分子机理。

颜宁教授在去年5月、8月和9月相继在Cell、Nature和Science上发表了3篇论文。发表于Cell上的论文中，颜宁研究组与中国疾控中心、中科院微生物所高福院士研究组合作，首次报道了人源胆固醇转运蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷冻电镜结构，并探讨了NPC1和NPC2介导细胞内胆固醇转运的分子机制；同时还报道了NPC1与埃博拉病毒GPcl蛋白复合体6.6埃分辨率的冷冻电镜结构，为理解NPC1介导埃博拉病毒入侵的分子机制提供了分子基础。在线发表于Nature上的研究中，颜宁研究组报道了首个真核电压门控钙离子通道的近原子分辨率三维结构，为理解具有重要生理和病理功能的电压门控钙离子和钠离子通道的工作机理奠定了基础。颜宁研究组与加拿大卡尔加里大学陈穗荣研究组合作在Science上在线发表研究长文，揭示了目前已知分子量最大的离子通道Ryanodine受体RyR2亚型处于关闭和开放两种状态的三维电镜结构，探讨了RyR2的门控机制。

去年5月该校高宁研究组与合作者在Nature在线发表了题为“Diverserolesofassemblyfactorsrevealedbystructuresoflatenuclearpre-60Sparticles”的研究论文。文章报道了位于酵母细胞核内的一系列组成上和结构上不同的核糖体60S亚基前体复合物的冷冻电镜结构，确定了近20种装配因子在核糖体上的结合位置及其原子结构。该校生命科学学院高宁研究员和美国卡内基梅隆大学JohnL.WoolfordJr教授是这一研究的共同通讯作者。

去年9月，清华大学研究小组在Nature上发表了最新论文，首次报道了迄今为止分辨率最高的线粒体呼吸链超级复合物—呼吸体的冷冻电镜三维结构。清华大学杨茂君教授和高宁研究员是该研究的共同通讯作者。

我国科学家在90年代开始冷冻电镜技术的研究，起步比较晚，经过各方面的努力，当前我国的冷冻电镜研究已经取得了一定的成绩，与国际先进水平的差距逐渐缩小。年国内当时只有一两个课题组从事冷冻电镜应用研究，而到今年粗略估计已有近20个课题组。清华大学、北京大学、生物物理所、北京生命科学研究所、计算技术研究所、国家蛋白质科学中心、中科大、浙大、上海科技大学、湖南师范大学等都有老师在做这方面的研究，下图是国内冷冻电镜主要研究人员分布：

中国冷冻电镜主要研究人员分布（来源：ProteinScience）

近年中国在冷冻电镜领域的主要成果（来源：ProteinScience）

清华大学施一公院士于浙江大学冷冻电镜中心成立庆典仪式上致辞（来源：科学网）

今年5月，浙江大学自筹资金万建立冷冻电镜中心，一举成为目前国际上设备配置最齐全、技术覆盖面最广泛的冷冻电镜中心之一。到场参加浙江大学冷冻电镜中心成立庆典仪式的施一公当时发言称，冷冻电镜的发展像是一场猛烈的革命。“就目前发展前景来看，冷冻电镜技术是可与测序技术、质谱技术相提并论的第三大技术！”而中国科学界，正在这场革命里一路高歌猛进，一往无前。