来源：CIO合规保证组织

作者：CIO在线专家—汪达（大翔制药）

药品生产企业存在多个品规在同一生产线上生产的情况是一种普遍现象，共线生产是药品生产企业必须面对解决的问题，目前生产线的设计的产能都较大，在设计生产线通过不同品规的组合生产来维持相对稳定的产量，而同时随着市场调整、研发中试和委托生产需要增加品规进行共线生产，如何在这个过程当中控制风险达到可控，结合国家药品监督管理局近期发布的《药品共线生产质量管理规范》（以下简称规范）征求意见稿，与大家共同探讨从而更好规范共线生产降低安全风险。

1、明确遵循的基本原则

GMP四十六条规定：应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。目前药品生产企业通过共线风险评估之后形成报告来管理，但是风险考量因素有差异，收到的效果也就参差不齐。根据科学知识及经验对药品共线生产的风险管理，而首要就是要进行风险识别，识别风险才能有针对性的进行管控，不能有效识别风险是最大的风险，而规范可以指导企业更有效的识别风险。《药品共线生产质量管理规范》明确遵循的基本原则，该规范的发布细化法规要求，便于操作执行。

2、明确共线生产评估考虑因素并具体说明

共线生产风险评估中应当综合考虑药品的特性、工艺流程、预定用途、厂房设备设施共用情况等因素，规范针对常见产品共线生产进行具体说明。

研发生产与商业化大生产共线：对研发品种认识可能不全面不充分，特别考虑采用固定生产线、阶段性生产、一次性生产系统方式避免污染与交叉污染，研发品种生产后可采用目检并结合擦拭法或淋洗水法进行清洁效果确认，确保共线生产产品的安全性。

中药和化药共线：中药与化学药共用同一生产设施和设备进行生产时，应重点考虑化药对于中药产生污染的可能性。

最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线：小容量注射剂遇到这种共线问题会比较多，鉴于两种生产方式对于无菌产品的关键控制点不同，一般情况下，不推荐最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线。特殊情况下需共线生产，最终灭菌产品应按照非最终灭菌产品要求来规范最终灭菌产品的生产管理，降低最终灭菌产品生产过程对厂房设施与设备、生产环境带来的微生物、内毒素、颗粒污染风险，持续保持操作人员无菌保证意识。

3、完善清洁验证限度计算

清洁验证活性物质残留限度计算直接影响清洁效果的判断，确定活性物质残留限度是清洁验证计划中的关键要素，参照PDA技术文件限度应该是务实的、可确认的、可达到的、科学合理。在1/最低日治疗剂量、10ppm等传统方法上，规范增加毒理学基于暴露限度（如PDE值）的可接受标准，但规范未列明具体计算方法。

清洁验证活性物质残留限度计算举例说明如下（仅供参考）：

某产品无治疗功效默认限度10ppm标准可用于药物活性成分的残留限度计算。

Ld：最大允许残留

B：下一批产品批量为L

LDD：每日最多使用制剂数为2L

SA：与活性成分直接接触设备面积为cm2

F：安全因子，本次验证计算取10

MF2：修正因子，本次验证计算取

NOAEL：无可见作用水平为g

默认限度10ppm标准计算：

Ld=10ppmxB/（SAxF）=10mg/LxL/（cm2x10）=18.75μg/cm2

基于毒性的暴露限度标准计算：

Ld=NOAELxB/（MF2xLDDxSAxF）=xμgxL/（x2Lxcm2x10）=.5μg/cm2

将两者计算结果综合进行比对，选择限度较低的18.75μg/cm2做为清洁验证可接受标准，基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》。

综上所述，企业引入共线生产前，需做好可行性评估，识别出各种风险点，在采取合适的控制措施和整改后，经过评估确认风险等级为低的，再进行共线生产才是正确的流程。当然，生产线必须具备充分的硬件装备和能够满足新产品生产的工艺条件。此外，共线生产的车间还应该充分的加强对防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的控制措施，充分做好车间和设备的清洁和验证工作，并根据情况定期评估其适用性和有效性。