界面新闻记者

陈杨

界面新闻编辑

谢欣

3月15日，据美国制药和生物技术资讯机构FiercePharma的报道，英国骨髓瘤患者慈善组织MyelomaUK于当地时间3月13日发布声明称，强生（JJ）旗下的杨森制药公司（Janssen）已决定暂停在英国推进CAR-T细胞疗法Cilta-cel（西达基奥仑赛，商品名：Carvykti）。

该疗法正在接受英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)的评估，以便在英国医保（NHS）中提供。前述决定意味着Cilta-cel在一段时间内将不会在英国上市。

强生发言人对FiercePharma证实了前述消息。其表示，Carvykti在重度预处理骨髓瘤中的覆盖率评估过程“目前无法取得进展”，但Carvykti在英国的临床试验项目不受影响。

强生方面没有说明决定推迟Carvykti上市的确切原因。MyelomaUK在声明中称，制药公司没有因为功效或安全问题而撤回申请。但该组织表示，随着全球需求的增长，CAR-T细胞疗法的供应问题也随之增加。

3月17日，针对前述情况，记者就Carvykti在英国撤回申请的原因、Carvykti的产能、可及性等问题，向传奇生物发送了采访信息。传奇生物方面表示，目前英国的申报还是以合作伙伴杨森为主，目前无法预估何时可以恢复上市进程，不过会保持密切沟通。

Carvykti是全球范围内第7款上市的CAR-T产品，也是第2款靶向BCMA的CAR-T产品，用于治疗后线复发/难治性多发性骨髓瘤（r/rMM）患者。

该产品最早由传奇生物研发，其临床数据在年6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上惊艳四座。同年12月，传奇生物即牵手强生旗下的杨森公司，共同推进该药的临床开发和商业化。

年2月和5月，Carvykti分别获美国食药监局（FDA）批准上市、欧盟附条件上市许可。同年12月，传奇生物在国内提交的西达基奥仑赛新药上市申请已获国家药监局受理。

作为一种近几年热度颇高的细胞基因疗法，CAR-T即为嵌合抗原T细胞受体技术，其通过基因工程改造免疫细胞T细胞，使T细胞能够重新高效识别特定抗原，从而杀死癌细胞。

从药物生产和治疗的流程上看，当下的CAR-T疗法均为自体化产品，传统治疗过程需要经过患者抽血、体外制备（激活、转染、扩增）、检验放行、冻干运输、回输患者体内等多个步骤。换而言之，CAR-T是患者自体免疫细胞单人、单批的细胞治疗产品。不同于PD-1等生物制品起始原料相同，以放大实现大批量商业化生产，可以“药等患者”，CAR-T药物的生产工艺为小批量、多批次，只能“患者等药”。

作为末线治疗药物，适用患者的等待时间通常非常有限。而CAR-T体外制备的时间超过两周，回输到患者体内的时间约为1个月或更长。

这一过程中，将特定CAR基因转导进T细胞的病毒载体是整个生产过程的关键材料和成本大项。年10月，强生和传奇生物为将Carvykti推至前线治疗，即更大市场，增加了一倍对新泽西州基地的投资，使总投资额达到5亿美元。

据FiercePharma的报道，当时，传奇生物首席执行官黄颖曾分析了Carvykti供应受限的两个因素。其一即为全行业的慢病毒载体短缺（industrywideshortageoflentiviralvectors）。为此，传奇生物和杨森决定在内部生产病毒载体，该部分目前由杨森疫苗部门管理。

另一个因素则是设计和培养治疗性T细胞的能力或槽位受限。黄颖表示，这涉及多项扩张工作，包括扩建新泽西州的生产基地。黄颖表示，加上比利时根特的另一在建工厂，强生和传奇生物在未来几年“将有能力容纳强生预计的50多亿美元的峰值销售额”。

不过，细胞治疗基因治疗行业专家周向军教授向界面新闻表示，前述说法并不准确。实际上，国外CAR-T公司使用的慢病毒载体通常由CDMO（医药定制研发生产）公司提供。整个行业慢病毒载体的产能是充足，甚至过剩的。不过，由于排期原因，CAR-T公司通常需要提前9个月向CDMO公司下订单。他认为，传奇生物的问题可能是低估了患者的订单数量，未能提前向CDMO公司购买充足的慢病毒载体所致。

在细胞体外制备，即强生和传奇生物自己生产的方面，除了前述两处生产基地，传奇生物还在江苏南京江宁高新区有一“精准免疫细胞抗癌新药产业化厂房建设项目”。该项目预计将于年二季度完成全部工程建设。项目建成后，年最大产能约升免疫细胞制剂，可满足约例患者治疗需求。

不过，该生产基地是为西达基奥仑赛在国内获批上市储备的产能。对于该基地生产的产品是否会供应海外，传奇生物方面表示目前阶段尚不清楚，也将基于未来计划和发展规划。

此外，据FiercePharma的报道，黄颖曾表示，上市初期，强生和传奇生物的商业化生产经历了比CARTITUDE-1研究更高的制造失败率，后者FDA批准Carvykti的临床试验。黄颖称，FDA要求的商业Carvykti产品发布规范比临床研究中使用的规范更为严格。此外，临床试验中，研究人员对患者进行筛选，以确定是否符合试验条件。但现实世界中，患者的基线特征更加多样化。而患者的基线健康状况会影响收集到的T细胞的活力和数量。

即便如此，上市首年，Carvykti即拿下了1.34亿美元的销售额。其中，第二、三、四季度分别为万美元、万美元、万美元。

与国外市场“供不应求”不同，CAR-T疗法在国内的商业化前景不算明朗。年，复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液先后在国内获批上市，是目前国内唯二的两款国产CAR-T。由于超百万元的治疗费用，加上后线治疗、血液瘤患者群体小等因素，CAR-T疗法在国内开方有限。药明巨诺年中报显示，瑞基奥仑赛共开出77张治疗处方，完成64位患者的回输，销售额万元，毛利约为万元。

不过，降低成本，规模化、自动化生产，缩短患者等待时间已成为国内外CAR-T药企的共识。

一方面，从手动到自动化、封闭式的生产体系工艺转变是CAR-T药企在细胞制备方面的努力方向。周向军介绍，CAR-T药企扩建厂房后，最主要的时间是花在训练操作人员上，如操作人员需要训练半年才可以上岗制备产品。从厂房扩张到投产，通常需要一年半的时间。不过他表示，自动化、封闭化设备目前仍处于研发阶段，还没有成熟到可以产业化应用。

另一方面，此前，多家公司都布局了通用型CAR-T，其由单一的健康供体提供细胞，以培养、制备大量CAR-T产品。其中，法国公司Cellectis、亘喜生物、传奇生物等国内外药企均有管线进入临床阶段。不过目前，业内普遍认为通用型CAR-T的效果有限。周向军表示，其效果仅能达到自体型CAR-T的60%。

他向界面新闻介绍，当下，在体CAR-T成为该领域的最新研发热点，其以环装mRNA取代慢病毒载体。与新冠疫情中被人们所熟知的mRNA疫苗类似，静脉注射脂质纳米颗粒（LNP）包埋的mRNA后，其可以直接在体内转染T细胞，表达CAR，从而得到CAR-T细胞，不需要如自体型、通用型CAR-T一样，进行体外扩增。这将大大降低CAR-T的生产成本。

周向军表示，目前CAR-T的生产成本中，病毒的生产材料费用约占30%，此后T细胞体外制备直到回输进患者体内的全部成本约占70%。而以mRNA为载体的成本将是病毒载体的10%左右。换而言之，以mRNA为载体研发、生产CAR-T，其成本将是现有成本的5%左右。“这是革命性的”，周向军认为。同时，若在体CAR-T研发成功，通用型CAR-T的低成本优势也将难以成立。

而目前，在体CAR-T处于非常早期的阶段。年9月，CAR-T之父CarlH.June教授创立了生物科技公司CapstanTherapeutics，用以研发在体CAR-T。周向军介绍，Capstan的产品将于今年申报临床试验，国内也已有公司展开相关研究。