浅谈生物制药中纯化水处理与应用

魏宗玉(厦门万泰沧海生物技术有限公司技术转化部，福建厦门)

[摘要]纯化水系统主要工艺是采用双级反渗透和EDI结合系统。整套制水设备采用PLC控制主要阀门启闭、液位、电导率、压力和超限报警等，自动控制制水、储存和分配的整个过程，并且可以在触摸屏上显示。本文将从纯化水系统的预处理、制备、储存与分配的工艺流程，纯化水的用途、满足生物制药相关质量标准、法规要求以及通过各监控参数的反馈对各阀门进行控制，从而达到生产合格水的目的信息自动化管理进行介绍，分析纯化水处理与应用，为生物制药企业进一步加强纯化水系统管理提供了参考。

[关键词]生物制药；制药；工艺；纯化水；水处理；生产

[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]-()06--03

纯化水是以饮用水为原料水，经过多种介质的过滤、双级反渗透与EDI的纯化，纯化水进入储罐后采用循环泵变频恒流方式，通过循环泵供应到使用点，未使用的纯化水会到纯化水储罐的闭合环路。生产的纯化水制备系统主要包括：预处理系统，膜处理系统，清洗/消毒系统，EDI系统、储罐、分配系统和控制系统。所制得的纯化水主要是做为注射用水和纯蒸汽的原料水，以及生产车间各工序的粗洗涤用水。生产出来的水质符合最新版的中国药典标准。

1缩写/定义、描述

2预处理系统

预处理系统的主要组成包含：原水罐、多介质过滤器、双软化器、活性炭过滤器等组成，预处理系统流程示意如图1。

2.1原水罐

饮用水由城市自来水供水管网提供符合国家水质标准的自来水进入用户自来水管网，由原水罐液位传感器控制进入原水罐。饮用水质量需须符合现行中华人民共和国国家标准《GB-生活饮用水卫生标准》。

2.2多介质过滤器

通过原水泵增压进入多介质过滤器。MMF安装依次分别是无烟煤、石英砂(小)、石英砂(中)、石英砂(大)，填料的粒径由上至下逐步变大。原水自上而下通过滤料时，水中悬浮物由于吸附和机械阻流作用被滤层表面截留下来，当水流进入滤层中间时，由于滤料层中的砂粒排列的更紧密，使水中微粒有更多的机会与砂粒碰撞，于是水中凝絮物、悬浮物和砂粒表面相互粘附，水中杂质截留在滤料层中，从而得到澄清的水质。预防颗粒物污染，多介质过滤器需要定期反洗，通过程序内嵌设置时间自动冲洗，反洗液采用原水，以约2倍的设计流速反向冲洗后，进行静置，再进行正向冲洗，使介质床复位。多介质过滤器出水浊度≤1NTU，SDI值≤5。通常可在出口安装多参数水质检测仪，根据监测结果触发清洗，来有效控制颗粒物去除，从而缓解反渗透膜组件的使用寿命。

2.3软化器

多介质过滤器出水进入软化器，利用钠型树脂来置换钙盐和镁盐来降低水的硬度，来避免设备内钙、镁沉淀，在这个过程钠离子被释放生产软化水，软化过冲中随着树脂中钠离子的减少，需要饱和的氯化钠溶液来再生，通过树脂中钠离子来置换出钙和镁离子进行补给。软化器通常配置两个，当一个进行再生时，另一个可以继续运行，确保生产的连续性。

通常可在出口安装硬度检测仪，根据监测结果触发吸盐、清洗，从而使水中Ca2+、Mg2+的减少，达到软化效果。软化器出水硬度≤1.5ppm或显色状态呈蓝色。

2.4活性炭过滤器

软化器出水进入ACF，利用活性炭进一步去除机械过滤器出水中的残存的余氯、有机物、悬浮物的杂质，为后续的反渗透处理提供良好的条件。活性炭过滤器内装果壳型活性炭作为过滤介质，同时还以石英砂、无烟煤作为垫层。微生物的生长是一个关键的考虑因素，出现这种情况的原因是过滤器内部的表面面积大以及相对低的流速，同时过滤介质还是一个细菌滋生的温床。由于活性炭过滤器会截留住大部分的有机物和杂质等，使其吸附在表面，因此，需要定期巴氏消毒来保证活性炭的吸附作用。其反洗和正洗等可参照多介质过滤器。

NaClO溶于水，可产生次氯酸，次氯酸能杀死水里的细菌。预防微生物的生长污染，日常可在原水罐出水口按需添加，通过在RO膜前安装ORP监测水中氧化性介质的含量，避免氧化性介质对反渗透膜组件的降解。

ACF出水余氯≤0.1mg/L。

3制备系统

纯化水制备用在制药生产中，主要是为了进一步控制化学指标和微颗粒污染，以及微生物、细菌内毒素等可能造成的污染。原水质、纯化水设备的处理能力、储存分配系统、效果等对纯化水的质量有着直接影响。在实际的应用中，需要依据这些方面的因素，以及投入与运行成本等多方面指标对纯化水制备的配置进行综合分析和确定。[1]

纯化水制备系统主要是由精密过滤器、两级RO反渗透、EDI等组成，制备系统流程示意如图4。

3.1精密过滤器

ACF出水进入反渗透前，经5μm精密过滤器进一步处理，为反渗透膜创造良好的条件。

3.2RO+EDI

软化水通过一级高压泵进入一级RO，从一级RO流出两路，分别是：一级RO浓水、一级RO淡水。一级淡水通过二级高压泵被加压进入二级RO，当检测出pH值低时，通过在线pH计自动加入NaOH来调节，达到降低水中CO2的含量，从二级RO流出两路：二级RO浓水、二级RO淡水。通常情况下RO膜单根膜脱盐率控制大于70%以上。二级淡水进入EDI，从EDI流出两路：EDI浓水、纯化水。EDI系统主要功能是为了进一步除盐，EDI利用电的活性介质和电压来达到离子的运送，从水中去除电离或可以离子化的物质，电导率达到设置合格参数标准后进入纯化水储罐，根据纯化水储罐液位信号交互控制产水启停。

产水率受水量和水质的变化影响，若产水量越高，产水率越高，则水转换越高；若产水电导率越高，透盐率越高，说明有可能水质离子高，存在胶体污堵、微生物负荷大等因素，产水量也会出现偏低的可能，如图2、图3所示。

纯化水系统中均使用隔膜阀，因为隔膜阀结构上仅膜片接触水，可以采用倾斜式安装以便排尽内部残余水，其材质也有助于降低微生物风险。从管道的设计安装上可保持1%~5%坡度，管道的最低点或可能出现积水的管路需要安装排水口，并在设计中尽量减少排水口数量。阀门、管道的设计应符合3D规则。[2]进行定期对RO、EDI清洗消毒以防止微生物滋生的风险控制。

4纯化储存与分配系统

纯化水储存与分配系统能够有效防止微生物及细菌内毒素的滋生和污染，并带有系统消毒功能，能最大限度减少压力降，满足生产使用的要求。

纯化水分配起点为纯化水储罐，通过变频恒压输送泵、管道形成闭合环路分配系统，供给各纯化水使用点。储罐的内部与纯化水接触的部分为L不锈钢材质。储罐上安装空气滤器，滤芯为除菌级疏水材质。可根据瞬间用水量的大小实现自动变频控制，以确保形成湍流，管道回路末端的流速保持在1.0m/s(行业推荐)，雷诺数Re≥，系统循环水温可保持在20~25℃，有效控制微生物膜滋生的风险。

在纯化水储罐的出水输送泵出口设有隔膜式压力表，可以直观的看到泵的运行状况是否正常。在纯化水管道系统的出水和回水口均设计了取样口，可随时检测水质情况。在回水入储水罐前的管道上分别设计安装气动隔膜阀、在线电导检测装置、隔膜式压力表等，其功能作用不同，如：电导率传感器用于纯化水回水电导的监测和报警(不应带有温度补偿)，根据在线电导的检测合格与否做出回罐与排放的切换：电导率合格时，打开进水阀，关闭排放阀，水流回储罐；当电导率不合格时，打开排放阀，关闭进水阀，回水排放并发出报警信号。流量计用于纯化水回水流量的监测和报警；温度变送器用于纯化水储罐温度的监测和报警；压力表用于纯化水出水压力或回水压力的监测；液位计用于纯化水储罐液位的监测和报警等。

储罐能够隔热保温，保温材料应不含氯离子等腐蚀性成分。所有水平管道铺设有足够的倾斜度，坡度1%~5%，以便于管道排尽。管道、管件中与产品接触表面应为SSL材质，机械抛光可达到Ra≤0.64μm。焊接、研磨和抛光后，管道系统的焊缝须经酸洗、钝化处理，并留有相应的记，在现场使用自动轨迹氩弧焊机加工或手工焊完成。手工焊接需经过%内窥镜检测，自动轨道焊接处应不少于20%内窥镜检测。每个焊缝可追溯到执行焊接的焊工和机器，焊接可达到ASMEBPE3级标准，设计和安装符合3D/6D原则。

系统中的数据应可被PLC微小型电脑所采集，采集内容包括：用户登录、实时和历史数据、趋势曲线、通知、事件、报警和用户确认、截屏、参数修改、程序启停等。如果条件允许，控制系统PLCIO点留有15%余量，以便今后扩展需要。

PLC/HMI系统将包括外部设备以保证安全、可靠和连续配置。人机界面将有HMI显示，指示灯和声光报警器。HMI通过计算或直接在HMI的图形界面上显示，HMI将用户的操作信息和设置信息通过接口传给PLC，PLC通过自带的通讯接口与输入输出模块通讯。PLC/HMI系统具有可行简单、安全、可靠操作的操作界面，可防止误操作和无授权操作。

纯化水循环回路中安装有双管式热交换器，热源介质为工业蒸汽。通过对纯化水定期巴氏消毒(80℃，60min)，日常以使温度控制在20~25℃之间，以防止微生物滋生的风险控制，满足使用需求。

储罐可有低液位保护功能，当液位下降到设定值时使用点阀门自动关闭，对设备一次性投入成本较大，但可降低消毒、监测等时间成本，企业可以根据自身水平不同差异情况进行权衡设计。

纯化水的用途主要为注射用水制备设备和纯蒸汽发生器提供源水，同时供应生产车间各工艺用水点作为容器具粗洗、工衣洗涤和清洁用水等。

5各国药典对纯化水的要求

生活饮用水是指供人生活的饮水和生活用水[3]。制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水[4]。

纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。[5]纯化水分为原料纯化水(purifiedwaterinbulk)和产品纯化水(purifiedwaterincontainers)两种。原料纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。产品纯化水指纯化水被灌装或储存在特定的容器中，并保证符合微生物指标要求。[5]

纯化水主要用于肠道给药制剂的制剂配料或主要生产上的其他应用，如清洗某些设备或清洗肠道给药制剂的产品成分。也规定了纯化水的原水至少为饮用水，无任何外源性的添加物。[5]

6讨论

质量源于设计，设计在于理念、创造。通过对预处理过程、制备过程以及储存分配过程通过日常监测、周期性维护，以确保纯化水水质符合质量标准。但对一些基础企业来说，因初期成本控制、用途不同等原因，在采购策略上对纯化水系统的各模块组件的材质、品牌、甚至工艺组合形式等在设计之初显然已经明确，但随着不断发展，在新规的下或各国法规更严格的要求下，需要重新改扩建，相对要考虑的因素更多一些。

纯化水系统的处理工序多、过程复杂，经过软化后的纯化水水质受多种因素影响，极易产生二次污染，致使纯化水的质量波动。纯化水系统与药品生产工艺都是独立，在质量管理中被重视的可能性略低。因此，从设计开始，在基本参数、控制要求等采用先进技术，通过预处理系统、制备系统、配套自动运行控制，具有工艺先进、水质稳定、环保、维保方便，并强化日常管理，具有高效节能的优点，从长远使用规划考虑可为用户节省投资。

因此，有良好的设计，也要做好安全教育宣传工作，使每个职工懂得“安全为了生产，生产必须安全”的道理。严格遵守车间有关安全管理的规定，操作人员持证上岗,严格按照相关sop(标准操作规程)管理运行制水间的各工艺构筑物、工艺设备。坚守工作岗位，监视各设备的运转情况,正确使用机器设备，定时查看各种设备的运转状况，定期保养，确保安全运转，对管道应经常检查有否跑、冒、滴、漏的现象，以防止意外事故的发生，也是必不可少。

参考文献[1]黄艳荣．纯化水制备工艺在制药生产中运用[J]．大科技，，32：．[2]杨永丰，王志颖，胡易知．制药用纯化水系统微生物控制措施浅析[J]．山东化工，，50(21)：．[3]中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准．GB-[S]．北京：中国标准出版社，．[4]药品生产质量管理规范(年修订)[S]．中华人民共和国卫生部公报，(02)：9．[5]马义岭，郭永学．制药设备与工艺验证[M]．北京：化学工业出版社，．(本文文献格式：魏宗玉．浅谈生物制药中纯化水处理与应用[J]．广东化工，，49(6)：-)

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