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8月，欧盟GMP附录1正式开始强制实施！近期，PIC/S（国际药品检查合作计划组织）也把欧盟GMP附录1整合到目前的GMP指南体系中。
鉴于我国国家药品监督局（NMPA）正处于PIC/S的预评估阶段，且国内GMP与欧盟GMP高度同源，药监部门势必会加快国内GMP附录1的修订工作，国内无菌药品企业正面临一场新的风险挑战……
国内相关法规接轨在即，新动态：我国药品GMP指南正式发布今年4月，最新版本《药品GMP指南》全面发布，共6个分册。其中，无菌分册是这次修订范围最广、难度最大的分册，不仅有章节和内容上的变化，还新增了生物制品（单抗）、细胞治疗产品两个部分以及脂质体和预灌封注射剂产品、一次性使用技术和免洗物料等。
值得注意的是，无菌分册编写人员表示，欧盟GMP附录1是指南编写的重要参考资料，围绕国内和欧盟无菌附录的不同要求，书稿中都有具体的提示。此外，编写小组把“无菌药品生产”附录的内容与PIC/S、WHO和欧盟发布的“无菌药品生产”附录修订的正式稿全面对标，探讨了“无菌药品生产”附录中70%以上的内容。”
目前，我国无菌产品的GMP要求正与国际接轨，看来我国GMP附录1的修订发布只是时间问题。对于药企来说，如何吃透理解新版欧盟GMP附录1，与时俱进，不断更新工艺与技术以适应法规便显得尤为重要。
欧盟GMP附录1关键内容解读与年执行的欧盟附录1相比，这次升级后的欧盟GMP附录1无疑在结构上进行了调整，全文大量引用质量风险管理（QRM）、药品质量体系（PQS）和污染控制策略（CCS）理念，对无菌产品管理进行要求，下面我们就对欧盟GMP附录1的部分关键内容与变化进行回顾，希望可以为行业从业者提供借鉴。
范围扩大：从无菌药品改为无菌产品
欧盟GMP附录1宣称无菌制造的规范不仅仅局限于药品的应用，也可应用于保健品、化妆品等其他无菌产品的制造（如某些液体、乳膏和软膏等有必要控制和减少微生物、内毒素/热原污染的产品），这意味着未来无菌制剂的应用范围将不断扩大。
结构更具逻辑性
欧盟GMP附录1在结构上形成了从具体操作到质量文化层层递进的关系，更具逻辑性。
强调质量风险管理（QRM）应用
“QRM缩写适用于本文件全文，通常不会在特定段落中加以说明。如已规定具体限度、频率或范围，这些规定值应视为最低要求。此类描述是基于曾出现问题的历史监管经验制定的，这些问题已经影响了患者的安全。”
欧盟GMP附录1强调了质量风险管理的应用。QRM仅考虑监测和检测并不能保证无菌，首先要考虑设施、设备和工艺的适当设计，其次是实施良好的程序，最后是使用监测系统表面设计和程序得到良好的执行，要合理地制定限度、频率和范围，确保有效整合到产品生命周期全过程中。
该附录还引入知识管理概念，企业应尽可能使用风险评估工具开展危害源识别和风险分析。需要注意的是，切勿陷入“所有问题都可通过验证数据来说明风险不存在”的误区，并不是所有的硬件缺陷都可以通过软件来弥补，需要对风险进行全面的评估，而不是只依靠验证的数据。
污染控制战略（CCS）
与上一版欧盟GMP附录1相比，本次升级提出了CCS（污染控制策略）的概念。据统计，欧盟GMP附录1中提到污染17次、风险次、污染控制策略51次。
新版指南更希望在污染控制策略（CCS）方面发挥企业的作用，企业应在每个工厂设施实施污染控制策略（CCS），定义所有关键控制点，并对其有效性进行评估，同时应该基于质量风险管理的方法，以风险的思路来评估与控制整个流程的各个端点。
欧盟GMP附录1提出污染控制策略（CCS）至少要考虑工厂和工艺的设计、厂房和设备、人员、公用系统、原辅料的控制，包括过程控制、产品容器和密封部件等16个方面。CCS的要素众多，企业要想制定企业内部的CCS管理SOP，并依此来建立自己的CCS，可以参考ECA或者PDA的CCS相关指导文件。
｜新版GMP限期整改的周期需求下，技术革新是无菌制剂发展的强劲引擎
回到技术方面，走在前面的药企已开始意识到传统无菌制剂生产技术已无法满足GMP下的新要求，他们积极探索着吹灌封（BFS）技术、密闭技术（包括屏障技术）、自动化系统、机器人系统、快速检测技术、连续监测系统等前沿的无菌制剂生产技术。其中吹灌封（BFS）技术，因其自动化程度高、无菌保证水平高、不溶性微粒少、包装多样性、生产效率高、生产成本低、符合节能降耗要求，正在成为无菌药品包装的新方向。
相较于传统的无菌灌装工艺，吹灌封（BFS）设备采用模块化设计，一台设备就像一个小工厂，可自动完成吹、灌、封全部工艺过程及监控，对于药企来说，其在产品质量和综合经济效益上的优势是无可比拟的。目前为止这一技术仍然是无菌制剂灌装生产的先进制造技术。
据了解，去年11月，合全药业在无锡制剂基地投产的全新全自动隔离无菌注射剂生产线，从清洗、烘干到灌装、冻干进出料等流程均实现自动化，年产能达万支注射剂！产能远远超过了传统的无菌灌装工艺。
此外，在新版GMP限期整改的周期需求下，制药装备的重要性也愈加凸显。众多药机企业为更好帮助药企降本增效，已经紧跟行业趋势，开始加强自主创新，转型升级设备。例如：
部分装备企业按照GMP规范与无菌药品的生产要求，对吹灌封（BFS）系统做出了一些创新性设计，包括在洁净生产区和普通生产区各设一个可互相切换的控制屏，生产期间灌装间内无操作人员、在洁净室外设计进行冲裁、印字、检测、包装流程，最大限度地减少了灌装间的污染源等。
面对即将生效的欧盟GMP附录1，联合德艺在全密闭连续化生产方面率先做出了升级，创新研发了无菌闭路喷雾干燥系统特别设置了各个关键阶段的粒度分析、干燥程度分析传感器，这意味着可对不合格的材料进行监控与实时剔除，并实现自动密闭输送到筛分机或混合机或制粒机等下一个工序。
联合德艺无菌闭路喷雾干燥系统护航无菌原料药连续生产为满足生产过程自动化，微生物限度控制要求高的产品需求，密朗创新研发的风淋隧道式灭菌机助力客户工厂。消杀标准可追溯，合规高效易验证，大处理量物料更适用。
密朗风淋隧道式灭菌机赋能洁净区物料外包装输送环节，合规易验证为提高行业内的无菌保障水平，台州普渡研制升级高活、无菌粉碎隔离器整体解决方案，以突出的自加工能力、灵活的模块化设计，解决解决隔离器供货周期长、品质保障难以及设备放置受厂房空间、布局限制的问题。
普渡机械高活无菌粉碎隔离器：自加工品质优工期短，分段安装不受限｜新一轮无菌市场大洗牌，无菌生物制剂市场有望跃迁新局面
细分市场方面，面对无菌市场的新一轮洗牌，无菌生物制剂的市场份额有望迎来大幅扩容。
据相关统计，年中国生物药市场空间将增至亿元，中国占比全球生物药市场将达25%。同时，中国生物药市场占比将与化学药看齐，达到40%！随着市场的扩容，生物药将迎来大规模制造和量产的时代，由此无菌生物制剂的市场份额也势必会大幅上升，未来将有越来越多的无菌生物制剂寻求上市。
要知道，无菌生物制剂属于高风险产品，药企想要出海此类产品就必须通过GMP认证以及欧盟GMP验证，这对于无菌生物制药公司是一项艰巨的工作。然而，高端市场往往缺乏竞争对手，一旦通过，药企便拥有了更强的市场拓展优势，有助于打开业绩新局面，这也是即使艰难也要突破的原因。
以复星医药为例，年，复星医药为加速海外业务布局，通过并购模式出海布局无菌领域，以10.9亿美元（约72亿人民币）收购GlandPharma公司约74%的股权。收购后，GlandPharam自身在欧美市场扎实的无菌药品生产体系和研发申报能力再加上复星医药在国内医药市场的影响和经验，带来的倍增效应十分显著。
据悉，0年复星医药旗下GlandPharma一跃成为中国药企在FDA上市榜首。截至0年月1日，GlandPharma与复星医药在美国已经完成了个仿制药新药申报（ANDA），个已获批准，61个待批准。这个仿制药新药申报（ANDA）申报包括个无菌注射剂、50个抗肿瘤药品和26个眼科相关产品。
总的来说，中国GMP无菌附录的修订指日可待，无论是无菌药企还是装备企业都应正视质量要求的提升，积极配合应对，探索新技术、新材料、精细监控生产过程等方法，以确保无菌制剂生产过程和质量控制达到最高标准。如果您的企业需要欧盟GMP方面的咨询和培训，请后台留言，工作人员会联系您。
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编辑：草明
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