潘拥

江苏苏中药业团体股分有限公司

江苏泰州

撮要：归纳演绎了方剂临盆车间部分性改换的缘由，贯串GMP请求，以固体系剂车间为例，解析结果部改换工程须要细致的事件，为制药企业临盆车间的部分改换供给参考。

关键词：制药车间；GMP；部分改换；品质；工程施行

0引言

制药企业的临盆车间装备改换工程较多，除了一些大型项目，如新建厂房项目、老厂房全体改换工程项目之外，还包罗一些部分性的改换项目，这些改换项目也展现出了GMP自身一直变动、进展的历程。由于产物、材料、技艺、工艺的革新百尺竿头，GMP实质一直进展，GMP经管观念一直进级，再加之不同的人对GMP的懂得和判定不同，在细节处置和施行伎俩上有很大不同，形成良多不同的意见和争执。跟着GMP认证处事的敞开和人们认知水准的一直擢升，加之各样GMP培训和相易，人们对方剂临盆车间各样部分改换的请求也一直抬高。

方剂临盆车间部分改换的宗旨是使现有厂房在知足GMP请求的前提下，也许保质保量的运转。这些改换实质触及饮用水、电、气、蒸汽、排水、排凝、暖通、净化、各样工艺用水、冷媒（热媒）、制药做战等方面。有些改换触及周全厂房设备平常运转的保证系统，有些改换只触及部分地域或某个自力单位，品种多，情形繁杂。本文侧重对制药车间部分性改换或某专项改换须要细致的题目停止商议，详细改换工程的施行情形须要依据改换的遮盖周围和触及的项目而定。

1方剂临盆车间部分性改换缘由

致使方剂临盆车间须要部分性改换的成分有良多，大略可演绎为下列几方面缘由：

1.1旧例保护

制药企业厂房建成且通过GMP认证投入运转后，在运转历程中，车间的配套设备装配会产生慢慢迂腐、毁坏、功用退步等变动，如大地破坏、墙壁（顶棚）破坏、空调（制水）系统功用下落、管道腐化、做战迂腐（障碍）等等。为了保证方剂临盆处境，保证基本动力源的供给，保证做战无障碍运转，知足车间临盆运转须要，必然对临盆车间停止旧例保护。

1.2革新进级

跟着科学技艺的进展，人们对GMP的认知水准一直抬高，制药装配研发水准也获得了较大擢升，制药装配除了保守药材的处置装配之外，时时的制药装配每5年停止一次革新换代，格外是近几年跟着制药音信化、智能化技艺和观念的注入，制药装配技艺进展百尺竿头。同时，跟着方剂墟市的比赛一直加重，制药企业须要从节能降耗、抬高效用、运用新技艺新材料等方面动手，对临盆装配停止革新进级。

1.3合规擢升

人们对GMP的懂得水准日趋抬高，对律例解读认知也一直加深，包罗触及临盆经管历程中的其余关连律例，如消防、环保、平安等，关于厂房设备装配摆设存在的缺点，须要一直停止合规擢升。

1.4革新优化

制药企业在运转历程中，为了知足研发请求，合营新品种、新技艺、新装配、新材料等的运用，会对原有的厂房布局、工艺过程等停止部份改换，须要对厂房设备装配停止调动，对现有车间内部停止革新优化。

2关连律例商议

由于制药企业的方剂临盆车间遭到严峻管控，车间改换有或者影响到方剂临盆品质，形成混浊和交织混浊，也有或者形成错误，是以，制药企业临盆车间的改换必然在GMP经管框架下停止，改换的周全历程必然严峻听命GMP条目。

GMP有多条关连条目触及对厂房设备做战改换的治理，如第四十一条、第七十九条、第八十条、第八十一条、第九十七条、第一百四十二条、第二百四十四条等条目都明白了在方剂临盆车间的厂房做战设备改换保护中须要听命的准则。因而，临盆车间在改换施行历程中，应依据须要施行的实质谨严解析，无论是车间全体改换，仍旧部分地域改换，都必然在知足GMP对厂房设备做战方面的请求基本上，严峻依据GMP要乞降经管过程停止改换[1]。

上面以固体系剂车间为例，通过对不同类其它改换，解析部分改换工程须要细致的事件。

3制药企业临盆车间的厂房设备装配

制药企业的固体系剂车间构成包罗：公用功程装配、临盆装配、扶助装配、厂房设备，个中详细的公用功程装配、临盆装配、厂房设备离别如表1、表2、表3所示。

方剂临盆车间的厂房设备装配，除公用功程装配和厂房设备外，临盆装配须要依据方剂剂型和最后请求而定。

4改换表率解析

方剂临盆车间分为时时掌握区和净化区。时时掌握区，要紧用于方剂外包装、公用功程做战的安设和运转、通俗物质的寄存等；净化区，要紧用于方剂制剂的临盆、中心产物的寄存、内包材的寄存等。制药车间部分改换工程的分类对譬下列：

4.1触及不同地域的改换工程须要采取不同的法子和过程

关于产生在时时掌握区的改换工程，也许将改换分为全停产改换、半停产改换、不断产改换；关于纯洁区的改换，只管在停产状况下停止。

4.1.1全停产改换

改换遮盖周围广，改换历程触及系统工程，易形成混浊。改换期间车间无奈平常临盆，或给方剂临盆带来品质危急。

4.1.2半停产改换

改换不触及系统工程，也许掌握在一个相对关闭的周围内，改换历程触及地域部份影响平常临盆，形成的品质危急在可控周围内。

4.1.3不断产改换

不断产改换主如果对时时掌握区的改换，或不触及系统工程的改换，改换历程触及地域不会影响平常临盆，亦不会对方剂德量形成不良影响。

4.2依据改换目标、GMP请求，不同目标差别应付

4.2.1公用功程

公用功程改换主如果对制水、空调、冷却、空压、真空、暖通、动力及一齐配套管道等的改换，如纯水机组膜管改换、水（空压气）运送系统补充利用点、空调系统改换高效过滤器等。

4.2.2临盆装配

临盆装配的改换主如果对一齐直接用于方剂临盆的装配（包罗直接来往方剂和不直接来往方剂）的改换，如做战革新、调动。

4.2.3厂房设备

厂房设备的改换主如果抵消防设备、环保设备、平安设备、净化布局的改换，如补充除尘（除湿）排风设备、功用间布局的部分调动。

4.3依据触及周围分辨

4.3.1系统性

改换牵涉到周全车间的运转。

4.3.2自力性

改换只针对自力单位的简单功用的临盆做战，与其余做战设备运转无关。

4.4依据改换施行工夫分辨

4.4.1周期性

依据厂房设备保护规程、做战保护调养规程，拟订改换保护筹划并按筹划施行。

4.4.2新增性

依据厂房设备做战理论运转形象、各样外部须要，超过各样筹划之外的，如做战换代、新品临盆、工艺过程优化等的新增须要而停止的改换。

5改换施行

制药企业临盆车间依据品种剂型不同，GMP请求也不尽不异，即使厂房设备做战须要停止部分性改换，应对比以上不同改换品种的情形，从改换范围、触及地域、遮盖周围、系统性或单位性、周期性或新增性等多种角度停止全方位解析。

5.1施行环节

旧例情形下，对GMP厂房设备装配的改换，施行环节下列：

（1）编制改变（缺点）清单与危急列表。

（2）编制项目改换危急评价汇报。

（3）拟订分项CAPA法子。

（4）编制项目改换可行性汇报。

（5）编制项目筹划书与项目施行历程表。

（6）对改换的分项目提议URS。

（7）对改换的分项目停止投标、议标。

（8）对改换的分项目停止优化计算和确认。

（9）改变（依据关连过程分类）情形的过程处置。

（10）依据GEP请求机关动工和周全的工程经管。

（11）如须要，编写FAT、COM、PCC等GEP体系文件。

（12）编制一齐GMP体系须要的图纸。

（13）编制再考证主筹划。

（14）施行IQ、OQ、PQ。

（15）实动工艺考证。

（16）施行纯洁考证。

上述环节归纳了方剂临盆车间在产生改变的情形下停止改换须要施行的关连处事，理论职掌情形须要依据改换的详细分类而定，也许有所抉择和简化。

5.2施行历程需思索的成分

关于改换项目，依据详细情形详细解析，须要思索下列成分：

5.2.1必然知足平安、消防、环保的强迫请求

无论哪一类改换，都必然知足平安、消防、环保的强迫请求，不得以殉难该类功用为价钱，形成该类设备功用的缺失、消沉。同时，必然思索在改换历程中知足这些强迫功用请求，要依据此类地域的特点采取响应的提防掩护法子。

举例：如关于防爆地域的改换或补充做战设备时，不能影响泄爆面积，不能毁坏（或去除）对温感（烟感）、气体探测器、防爆路线的摆设。同时，保证新改换后的此类装配，包罗其余各样材料契合地域摆设请求。

5.2.2契合GMP请求

各样改换应当契合GMP对方剂临盆车间的厂房设备做战的基本功用和摆设请求。关于临盆车间，在早期装备时，针对功用、临盆范围、工艺过程以及装备投资等情形，停止响应的评价，在计算历程中对动力装配（如总功率、电力均衡）、公用功程（如暖通、供水等）的配套、厂房功用间的布局、人流物流的走向以及消防、环保、平安等方面，都应有相对应的计算参数和注明。纵然时时情形下，思索车间预留产能，或运转一段工夫后，配套设备的功用会产生衰减，在计算时对运转目标留有扩容系数，即一齐基本设备的供给量高于车间整个装备实现满载运转时的须要量，但思索到投资成本和运转成本成分，该预留量不是无穷制的，而是掌握在必然周围内。因而，在停止部分改换时，必然对改换情形停止评价，不得形成改换后基本供给与理论须要失衡，呈现如纯化水（打针用水）用水量大于供给量，或产热产湿量大于处置量、理论总功率大于配套总功率、临盆张大物料周转量大于现场暂存间储蓄量、配套人员数目大于束缚人员数目等初级题目[2]。

举例：当车间某做战停止革新换代或补充新做战时，即使新做战纯化水用量补充，招思索水机的产水量也许知足新补充的耗水量。同时，不能呈现用水岑岭阶段纯化水流速恒久低于GMP划定的纯化水轮回起伏速率的情形。

5.2.3知足方剂临盆的品质掌握请求

无论哪一类改换，都必然知足对方剂临盆历程的品质掌握请求，一齐的改换行动不得对现场或后续方剂临盆形成混浊和交织混浊，防范形成错误。

对触及厂房基本设备，如公用功程装配的改换，改换历程影响净化区运转的，必然停产停止改换；对自力单位，如临盆做战的改换，改换不影响系统和其余做战运转的，也许在相对关闭的处境中停止，车间部分中止临盆，在改换实现后做好整理纯洁处事；改换做为错误临盆处境、产物品质带来危急的，如通俗区的改换，视改换范围也许不断产改换。

举例：如车间采取新型铝塑包装机替换旧式铝塑包装机，该项行动除了做战的搬运历程外，安设、调试也许束缚在自力的铝塑包装间内，即使一齐动力接口（如电力、空压气）与现场摆设般配，那末此项改换工程也许在不影响车间其余地域运转的情形下停止。即使触及空压气等系统方面的革新，须要车间部分停产停止改换。

5.2.4改换筹划的危急评价

对改换须要应当停止解析，对改换施行筹划中或者形成的题目停止危急评价，评价此改换会从哪些方面带来危急，并针对危急情形，分改换前、改换中、改换后的周全历程提议掌握法子，归入改换筹划中给以施行，并做好现场监视。

举例：临盆车间将湿法制粒装配改为干法制粒装配，除了工艺方面的改变掌握和危急评价经管外，还须要思索做战表率变动形成的背面影响成分，如噪声（粉尘、产热）的掌握及关连设备安设、扶助机组的安设及经管掌握等。

5.2.5改换后的考证

对触及的关连改变、遮盖面较大的改换、触及系统的改换、关键做战（关键部位）的改换，在改换后应停止考证确认，表明所停止的改换没有对周全厂房设备运转带来背面影响，不会对后续方剂临盆带来品质危急。

举例：车间新增做战呈现产尘、产湿、产热心形，须要思索补充除尘捕尘（除湿、除热）装配。此时会影响到周全车间的空调净化系统的送风量和温湿度掌握，形成压错误乱。那末，在改换前须要对做战情形停止评价，须要思索新补充的排风（除尘）装配的排胸怀，会不会对周全厂房的空调净化系统的送风量形成影响，会不会对周全净化区的压差梯度形成背面影响，须要提早测算，将其掌握在合规周围内，依据评价情形拟订改换筹划，保证后续法子的履行也许保证周全大系统的运转平常。

以上改换表率在改换实现后，都须要对周全车间的压差从新停止调动，对空调净化系统停止考证，从系统纯洁度、压差维持等方面确认，表明在做战动态运转，附加除尘（除湿）装配运转的情形下，空调净化系统运转平常，没有对其余地域形成不良影响，而且跟踪新增装配在运转一段工夫后的压差变动。

5.2.6关键的改换需拟订详细的施行筹划

关于触及面较广，或者触及关键中心的改换，须要依据上述完好的改换施行过程，拟订详细的改换施行筹划。

筹划实质涵盖：实现宗旨、实质环节、技艺榜样、现场掌握、掩护提防法子、后续处置、装备周期等，并贯串过程实质和触及的其余方面请求，报告临盆、品质、物供部门，做好临盆筹划、物质供给、后续探测等处事，并同步（或提早）做好各样软件材料筹办，包罗考证文件、各样规程等。

5.2.7拟订筹划

关于触及周期性保护的，应当拟订年度或月度保护改换筹划，报告临盆部门、品质部门，协同做好响应筹办处事；对随机性的改换，如自检缺点的整理，应当先停止保护改换筹划和筹划的拟订（包罗整理目标、改换筹划、工夫跨度、现场掌握法子、后续临盆和品质保证等），在听命知足基本保证的前提下，再依据筹划施行。

举例：对大型做战的周期性改换，对厂房的防虫、防鼠、防漏、防渗、防火等法子的革新，对厂房密封性的保护等，改换筹划与临盆筹划需彼此合营，做到有筹划、有摆设、有施行、有掌握、有查看、有防备、有救急、有监视、有纪录、有追究。

5.2.8相干性的归纳思索

要细致改换的相干性，有些改换纵然是部分性改换，但在改换论证、筹划制按时，在知足GMP的前提前提与到达某个最后宗旨时，还须要归纳思索一齐触及的关连事件。

举例：新增（换代）做战，要思索新做战的各样动力及介质源的同步计算和安设；功用间的布局或功用改换，须要思索照明、送（回）风的安顿、人流物通畅道、压差梯度散布等情形的改换。

5.2.9动工经管

改换负责人员必然在严峻听命GMP请求的前提下，依据动工筹划实质，做好改换现场的经管处事。如对马上施处事业面的整理、动工人员的培训、动工人员的着装、物质相差通道、对现场处境和设备的掩护、对现场物质的管控等，只管掌握和消沉由于动工对现场形成的混浊和摧残，在动工结尾后必然做好清场处事以及洗刷和消毒处事，消沉和消除或者会对后续临盆带来的混浊危急。

5.2.10关连文件订正与人员培训

改换触及的关连实质与原有的经管规程、职掌规程、临盆过程产生改变，当呈现较大不同变动时，除了停止多方考证确认之外，还须要即时对现场疏导性文件（如SOP）停止订正进级，做好现场新旧文件的经管掌握，并实时机关人员停止培训考查。

举例：如由于制药装配的革新，主动化做战替换半主动化做战，或连线做战替换单机功课，主动化、接连修饰备有助于临盆效率的擢升，但也会带来危急，一旦呈现品质题目，损失会成倍补充，此时须要从新对临盆做战停止考证，并编制新的岗亭SOP、做战SOP等材料。同时，对职掌人员停止上岗培训，使职掌人员熟知新做战道理、新技艺所形成的品质危急、职掌历程的品质掌握点，进而到达纯熟运用新做战的宗旨。

5.2.11文件材料等归档

应依据关连文件材料经管规程实质，在论证、施行、验收周全历程中，将一齐文件、材料、图纸、图片等材料，实时搜聚、归档，为后续的车间经管、厂房设备做战考证、认证等保存基本材料。

6结语

在触及对厂房设备做战的改换时，最基本的是要知足GMP请求，同时思索不同特点的厂房设备的不同掌握须要，不同剂型、不同功用装配的不同特点，拟订不同的施行筹划，提议不同的施行法子及请求。然而，这些可是技艺层面的题目，中心在于保证厂房合规运转。关于设备做战的改换历程，须要思索的题目是不异的。

方剂临盆必然听命“防混浊、防交织混浊、防混淆、防错误”的准则。是以，方剂临盆车间的部分性改换，切忌随便和盲目，切忌“头疼医头，足痛治足”的做法，改换项目有很多是“牵一发而动满身”的，譬如，方剂临盆车间产尘、产湿地域的高效过滤器简单提早生效，但由于厂房全体高效过滤器的衰减，必然形成车间全体压差的变动，因而复原该地域的净化功用，就不只仅是独自改换该地域高效过滤器的题目，要想使该地域复原送风量，就须要从新对周全净化地域停止压差调动，并对该地域停止处境探测和确认。

总之，制药企业临盆车间的改换须要中心思索三个方面：改换的周围和深度、改换的计算和动工、改换的机关和经管[3]。纵然有些改换工程可是控制在某地域（周围），但也要做到全体布局与部分革新相贯串，做到施行历程与品质掌握相贯串。关于制药企业方剂临盆车间的各样改换，必然归入经管体系，竖立关连经管过程，而且依据此经管过程施行，才力做全、做好改换处事。

[参考文件]

[1]方剂临盆品质经管榜样：卫生部第79呼吁[A].

[2]韩蓓蓓，梁毅.固体系剂GMP归纳车间计算实例商议[J].机电音信，（11）：12-17.

[3]汤青.论中小制药企业GMP改换的难点及对策[J].安徽医药，，7（2）：-.

做家简介：

潘拥（—），男，江苏泰州人，工程师

探索方位：

工程做战经管