化学成分、生产与控制（CMC）服务行业贯穿于药物开发所有阶段

1、化学成分、生产与控制（CMC）服务概况

CMC，ChemistryManufacturingControl，即化学、生产与控制，是药物开发的关键要素，通常与临床前研究和临床试验同步开始，涵盖从临床前研究和临床I-III期试验提供临床试验用药品所需的所有内容。CMC也是新药申请（NDA）中非常重要的部分，其始于通过药物发现确定一个先导化合物，并贯穿于药物开发全生命周期的所有阶段。

从药物的研发开始到药物最终上市，甚至是上市之后，药物的CMC信息始终伴随着药物开发进程持续更新，且应用于药物开发的整个过程，药物分析方法开发和验证会被用于在生产制造过程中监控产品的质量。药物的物理化学性质会被详细地表征，其中含有的杂质会被鉴别并且定量，这一部分的数据会用于药物非临床试验特别是毒理学部分的研究和产品的质量控制。

原料药及制剂开发是CMC服务中重要的一环，包括处方前研究和原料药工艺研发（含化合物的盐型、晶型筛选、合成路线研究、工艺优化等）、临床试验用原料药的生产、临床用制剂处方的开发、优化及批次生产、原料药质量控制及杂质分离纯化、后期原料药和制剂注册批次准备、药政申报及商业化生产等。原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理、毒理、制剂、质量研究、临床研究等提供合格的样品，对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。

此外，药物必须制成适宜的剂型才能用于临床，制剂工艺研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品的药效及安全性。因此，制剂研究在药物研发中也占有十分重要的地位。

CMC中的药物分析包括：（1）对原料药及制剂产品的质量研究：开发适宜的方法对产品进行鉴定、含量、纯度和杂质等分析，以及采用对照品和经验证的分析方法评估产品含量、相关物质和杂质。（2）稳定性研究：包括强制条件和长期储存条件下对产品的稳定性研究、运输稳定性研究以及使用过程中的稳定性研究等。例如对原料药和制剂进行在各种温度湿度储存条件下和加速试验条件下的稳定性测定、光稳定性研究、高温高湿度条件下的稳定性研究等。（3）包材相容性测试：例如注射液，滴眼液和其他溶液制剂的包装材料，与药液接触的生产管材和组件，给药系统的管材等和药液的相容性研究。

（1）临床前研究

临床前的原料药工艺开发主要目的是快速的制备百克级的原料药，以便快速的开展毒理研究，收集安全数据、药物代谢及生物活性数据。因此需要快速开发一条适于放大的合成路线，可以接受部分非理想的合成工艺。

对于制剂而言，临床前研究阶段主要任务是：根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制剂工艺。如实验或文献资料明确显示药物存在多晶型现象，且晶型对其稳定性和/或生物利用度有较大影响的，可通过红外光谱法、粉末X－射线衍射、差热扫描量热法等方法研究粉碎、制粒等过程对药物晶型的影响，避免药物晶型在工艺过程中发生变化。例如对于潮湿环境下不稳定的制剂，在注意对生产环境湿度控制的同时，制备工艺宜尽量避免水分的影响，可采用干法制粒、粉末直接压片工艺等。

（2）临床I期阶段

临床I期是原料药进行初步临床药理学及人体安全性评价试验的阶段。药企需要在这个阶段对临床阶段原料药的质量进行控制，并提供初步的杂质谱分析结果、潜在基因毒杂质控制策略和分析信息（通常要求有安全性数据支撑）。对于制剂而言，在早期临床试验阶段，基于对药物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常会选择处方工艺相对简单的剂型（如口服溶液剂、原辅料混粉直接灌装的胶囊剂等）进行开发。首先考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响，可根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，根据工艺过程各环节的考察结果，分析工艺过程中影响制剂质量的关键环节。如对普通片剂，原料药和辅料粉碎、混合，湿颗粒的干燥以及压片过程均可能对片剂质量产生较大影响。在初步研究的基础上，应通过研究建立关键工艺环节的控制指标。可根据剂型与制剂工艺的特点，选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺条件、操作参数、设备型号等变化对制剂质量的影响。基于临床前安全性试验和相对有限的制剂制备经验，企业应建立适应其开发阶段的较宽泛的质量标准，基于有限的稳定性、相容性（如有必要）、配伍（如有必要）研究信息初步确定制剂的包装、贮藏条件和临床用法。

（3）临床II期阶段

临床II期阶段对原料药的需求一般将增加到十至几十公斤级。同时，随着对原料药理化性质理解的进一步加深和对原料药关键杂质指标设置的进一步合理化，势必会对原料药的工艺提出更高的要求。

对于制剂而言，伴随临床试验的推进，药企基于较充分的人体安全性和有效性信息、生产信息，确定拟商业化剂型、规格和处方工艺，进行系统的质量风险评估，确定关键工艺步骤和关键工艺参数，制定合理的过程控制和中间体控制，基于历史批次（尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次）信息和稳定性、相容性、配伍研究结果，完善制剂质量标准、包装、贮藏条件、有效期和临床用法等。

（4）临床III期阶段

药物进入临床III期研究，药企需要几十公斤至上百公斤的原料药进行药物有效性验证及长期使用的副作用观察。在制剂产品的工艺路线确定后，产品开发进入工艺放大阶段。在这个阶段，主要根据中试生产和商业生产批次规模，对关键工艺参数进行优化，同时也会根据工艺的需求进一步调整辅料；运用数学模型、统计方法等，确认关键工艺步骤（包括反应、结晶、过滤、干燥等单元操作）及其参数范围；确认关键工艺步骤（如杂质和中间体的确定和控制）可能产生的风险，并建立风险控制步骤，完成对整个工艺的研究和理解。

对于制剂而言，工艺放大是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，同时也是制剂工艺进一步完善和优化过程。由于实验室制剂设备、操作条件等与工业化生产的差别，实验室建立的制剂工艺在工业化生产中常常会遇到问题。如胶囊剂工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能并不完全适和生产的需要，可能导致重量差异变大。在这个阶段，主要目的一是考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件；二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品的质量和重现性，为下一步商业化生产做准备。如存在，企业需要提供相对于I/II期临床样品可能影响到药物质量的重大工艺变更，提供具体变更内容和变更前后的相关研究信息以及必要的安全性风险评估。

（5）临床后期阶段

原料药和制剂的工艺优化是一个动态过程，随着工艺的不断优化，起始原料、试剂或溶剂的规格、反应条件等会发生改变，研发者应注意这些改变对产品质量（如晶型、杂质等）的影响。因此，应对重要的变化，如起始原料、试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品质量的影响，以及可能引入新的杂质情况进行说明，并对变化前后产品的质量进行比较。进入临床后期阶段，药企应可考虑采用流体化学、生物酶催化等技术；加强工艺质量，采用信息技术增加工艺可控性；重视工艺成本，优先考虑低成本原料、提高批次产量，减少工艺步骤，以保证工艺可持续化。

2、化学成分、生产与控制（CMC）服务在不同阶段的内容比较

要保障药物制剂工艺与产业化发展稳步顺利进行，必须先从全面提升制剂工艺开发研究实效性层面做起。医药企业、制造商和监管机构都有责任来保证所有药品生产完全符合相关规章要求，并确保最终销售给消费者的药物与其在临床阶段所研究的药物一样安全有效。为确保向公众出售的药物与临床阶段被证明安全有效的药物有相似的质量，确保药物质量符合标准且与其保持一致，确保消费者使用的药物是标签上所描述的药物，CMC信息被要求详细记录，用于药物临床试验申请及上市许可申请。CMC信息是连接临床与商业化生产的桥梁，所提交的CMC信息描述了申办者对所述产品进行制造和测试的承诺，包括但不限于药物原料、药物成分、生产流程、流程控制、分析方法及稳定性测试等。随着药物研发流程的推进，对CMC信息记录的要求就越严格。

由于CMC信息量大，且涉及到配方开发、检测方法学的建立与生产过程的质量管理，所以CRO企业为药企开设了CMC业务模块，提供覆盖从临床前后期直到商业化生产的药物研发生产全生命周期的服务以帮助规范化管理相关信息。临床前研究阶段主要提供早期工艺、配方、剂型的研究与IND申请支持服务，包括提供用于IND申请的有关原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容的资料；临床试验阶段提供的服务主要包括临床试验用小批量生产、药物合成路线、生产条件与剂型优化服务、和NDA申请支持服务，包括提供用于NDA申请的有关合成路线、辅料选择、剂型设计等内容的资料。

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