前言
在医药行业中有很多老师讲过清洁验证和清洁确认的话题，所以作者本不想写清洁验证这个系列的文章，但是考虑到目前很多的培训或者文章中将清洁验证讲的太过专业化，很多读者听完后看完后还是不明白最终究竟应该如何做，所以作者决定写一个白话版的清洁验证文章，整个文章我们尽可能不使用专业术语，而是使用“大白话”的方式来对清洁验证来进行讲解，给感兴趣的读者一个参考。一清洁验证法规和指南的历史
讲到清洁验证，我们先说其法规和指南，这样我们后续文章中部分的观点，我会直接写明来自于哪个法规指南，便于大家自行查阅。需要注意的是，由于法规指南都来源于不同的机构，而不同的监管机构的理念可能彼此之间存在差异，就导致这些法规指南中可能存在部分不一致的内容，至于读者要遵守哪些法规指南，那还要基于读者产品的法规市场以及个人理解来决定。下面我们将列出涉及清洁验证的相关法规指南：1.GMP首先我们要了解企业应当进行清洁验证是GMP的要求，无论是FDA、EU还是NMPA，都在GMP中列明了清洁的相关要求。不同的是FDA的21CFR属于“规章”，其只是写明了设备设施清洁合格的要求，并未使用过多的内容来描述清洁验证的内容，而是在指南或指导原则中写明了FDA的期望。而EUGMP和中国GMP的正文中写明了对清洁验证的要求。EUGMP附录15QualificationandValidation中单独将清洁验证作为一节来进行了规定，NMPA在年发布的GMP附录：确认与验证中也单独将清洁验证作为其中的一个章节来进行了规定。不过需要注意的是EUGMP（Volume4）在其法律法规体系中属于Guideline，是不需要强制执行的。而中国GMP最初是属于“部门规章”，但是国家市场监督管理总局在年8月份发布关于废止和修改部分规章的决定（征求意见稿）中，拟将GMP纳入“规范性文件”管理，但是无论是属于部分规章还是规范性文件，中国GMP都是要求强制执行的，所以大家如果要理解清洁验证的要求，应优先学习GMP中的内容。2.官方机构指南除了GMP之外，部分官方机构也发布了行业指南或者指导原则对清洁验证的相关内容进行了细化要求和说明，作者将部分官方机构发布的指南进行了整理汇总，详见下表：.行业协会发布指南或行业视角部分行业协会例如PDA、ISPE等也发布了多个指南对“清洁验证”这个主题进行了细化的指导，详见下表：
*需注意的是，表中列明的指南并不一定是指导清洁验证内容的，但是部分指南对清洁验证过程中的某些内容很关键，例如HBEL的推算。上述的法规指南都表明了监管方和行业协会的态度和目前的看法，不同于监管机构，行业协会在指南的指导方面具有更好的灵活度。但是自年EMA发布HBEL指南（Guidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities在共用设施中生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南）之后，行业内都将HBEL作为清洁验证合格限度的算法之一，导致年后大量的指南或指导原则更新，我们也可以看出，上述列举的大部分机构，包括WHO、ISPE、APIC等都在年后更新了其指南，其主要升级的原因就是合格限度计算方法的更新以及生命周期概念的引入。二清洁验证生命周期概念
FDA在年发布了《行业指南—工艺验证：一般原则与规范》，将工艺验证分为工艺开发、工艺性能确认、持续工艺确认。FDA在该指南中，将生命周期的概念引入到工艺验证活动中，将前端的工艺开发以及后端的持续工艺确认放入了工艺验证活动中，从此工艺验证不再是一次性的活动，而是一个持续监测并不断优化的过程。同样，清洁验证也适用于该理念，PDA在年更新的PDATR29《清洁验证考虑要点》中就已经引入了这个概念，将清洁验证也分为了清洁工艺的开发与设计、清洁验证/确认和验证状态的维护。而在发布的ISPE清洁验证指南、年发布的WHO清洁验证指南、APIC的清洁验证指南中也引入了这个概念，NMPA在年发布的《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》中也引入了这个概念。在后续发布的指南中，清洁验证的生命周期逐渐的完善化，目前主要是分为清洁工艺开发、清洁验证/确认以及持续清洁确认，简单来说，清洁工艺的开发就是对清洁工艺在实验室的研究和评估，确认清洁工艺的CQA和CPP，并进行实验室确认的过程，这个过程往往也涉及到清洁验证分析方法的开发和验证。而清洁验证/确认则是我们传统的连续次的清洁验证，在这个过程中我们会进行取样并检测以证明我们的清洁方法是有效且稳定的。后续的持续清洁确认则是基于质量风险管理而制定出的后续监测方案，有可能只需要进行目测，也有可能是每批监测。我们将在正文中进行描述。清洁验证的生命周期和工艺验证的生命周期是类似的，都是起始于清洁方法的开发和设计，从源头开始进行控制，结束于产品退市或方法取消，在过程中进行持续监测。但是也存在着很大的不同，相比于工艺验证中可能存在着大量的变异来源以及批内差异而言，清洁验证并没有这么复杂，关于统计学的应用也会比工艺验证略微简单，我们也会在后续对应章节中描述这块内容。三清洁工艺的开发和设计
好，看到这里，我们终于开始进入清洁验证的正文了。我们先来讲讲清洁验证生命周期的第一部分：清洁工艺的开发和设计。实际上目前国内大部分厂家这块工作都是欠缺的，相比于清洁工艺的开发与设计，他们更愿意花费时间和金钱在产品生产工艺的开发和设计上，特别是FDA在近年来推行QbD（质量源于设计）的理念，大部分企业都在产品工艺开发上投入了大量的时间和金钱，进行DOE（实验设计）或OFAT（单因子法），而在清洁方法的开发上，他们甚至连简单的实验室模拟都不做，仅仅是给生产提供部分溶解度信息，由生产车间使用通用方法来进行清洁，而这也往往是后续清洁验证失败的主要原因之一。那么我们今天就来讲讲清洁工艺开发和设计需要做什么呢？在我们开始这个话题之前，我们回答这么2个问题：a）清洁的目的是什么？b）清洁验证的目的是什么？先回答第一个问题，清洁的目的是为了将污染物去除，来防止污染和交叉污染。第二个问题EUGMP和中国GMP进行了解答，我们看一下：EUGMP：清洁验证是有记录的证据表明，给定的清洁规程有效且可重复地去除了污染物、先前产品的残留物与低于预定义阈值的清洁剂。目的是证明清洁过程始终符合预定的验收标准。中国GMP：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。EUGMP说的比较拗口，我们来转化成白话，既清洁验证的目的是为了证明清洁方法的有效性和持续性，证明清洁方法能够持续有效的将共用设备中污染物清洁至合格标准，防止污染和交叉污染。在我们转化的这句话中，我们有这么几个关键词：清洁方法、公用设备、污染物、合格标准。我们清洁工艺的开发和设计就是围绕着这几个关键词来进行的，而这几个词也是我们第二阶段进行验证的主要元素。我们需要在清洁工艺开发阶段将这几个关键词搞清楚并且经过测试和确认，并在第二阶段来证明他们。1.污染物首先我们要考虑我们需要去除和检测的污染物是什么？很多人会说我们去除和检测的污染物就是API，真的是这样么？如果我们设计的清洁方法是首先将API进行灭活或结构破坏，那么我们最终带入下一个产品并进行检测的污染物是什么呢？如果这个问题搞不清楚，对整个清洁验证工作的影响是巨大的。一般来说，主要的污染物是API，但是如果基于研发数据证明API在设备储存条件下会快速的降解或者类似于大分子产品（我们需要对其进行结构的破坏和灭活），那么应当对降解产物的去除进行评估和分析；某些情况下，辅料也有可能会对下批产品造成危害，但是这种可能比较小，我们也可以依靠FDA的辅料数据库等来作为数据支持证明辅料的危害性；当生产过程中使用的清洁剂不会在下个产品引入时，我们应当将清洁剂作为我们清洁方法的一个目标；对于后续品种有微生物限度要求时，应考虑如何对微生物进行控制，包括但不限于微生物的清洁以及后续的保存（CHT概念的引入）；当后续品种有细菌内毒素的控制要求时（例如静脉注射剂或其API），应考虑对微生物和细菌内毒素进行控制。2.公用设备产品要使用的设备在清洁方法开发阶段也是需要考虑的一个因素，除去某些昂贵的生物药可以使用一次性设备外，大部分药品还是使用的公用设备，那么在开发清洁方法时应考虑设备方面的某些因素。简单来说，设备方面需要考虑的因素主要分为以下几类：功能：我们需要考虑设备具备哪些功能，例如是否具备CIP/COP的功能。了解设备的功能对于清洁方法的开发是极为有利的，因为可以避免我们少走很多弯路，想想吧，如果一个CIP的设备，我们开发了一个手动清洁的方法，我们势必还要进行二次调整，甚至需要重新对设备进行确认；又或者说我们开发了一个高压力的清洁工艺，但是设备的喷淋球仅能提供较低的压力，那么我们还需要继续调整方法。需要注意的是，某些产品研发阶段时尚不能确定后续的生产地点或设备时，可以先开发初步的清洁方法，后续根据设备差异性分析来进行进一步优化，或者也可以将产品的溶解度等信息提供给CMO公司，由他们来进行清洁方法的开发。材质：设备材质对于清洁来说是很重要的一个因素，我们需要在实验室使用相同材质的小型设备表面来进行模拟和研究，以确保产品与设备材质之间是否存在吸附等不易清洗的特性。另外，我们也需要使用相同材质的小型设备表面来对方法学进行部分研究，例如擦拭回收率等等。原则上来讲，每种材质都应当进行相应的研究，但是如果有数据证明某种材质比另一种材质更容易清洁和擦拭，则可只进行最难清洁表面的相关研究。需要提醒的是，如果表面材质比较难获得，最好在采购设备的时候就直接向设备供应商索要材质模型。结构：设备的结构同样是我们在清洁工艺开发阶段需要考虑的重要因素，特别是当设备可能存在多孔、死角、污物累计的区域时，在开发清洁方法的时候应着重对这些区域进行清洁，必要时开发单独的清洁方法或流程。而这些区域往往也是我们在进行清洁验证时的取样区域。确认：了解到设备确认的信息也有助于我们清洁方法的开发，因为我们清洁方法中很多的参数都需要设备本身来进行输出，例如温度、压力等，所以了解到设备确认的信息有助于我们开发方法的时候尽可能选择在参数范围内的。应着重